Di stile romanico-lombardo, la facciata a capanna, di arenaria e marmo rosa, presenta tre portali con bassorilievi, alcuni dei quali opera di allievi dei maestri comacini Wiligelmo e Nicolò. Al centro si apre un luminoso e ampio rosone, del diametro di 6,85 metri. A sinistra della facciata sorge il campanile lombardo, terminato nel 1333. Il campanile è alto 71 metri e culmina con l'angelo di rame dorato collocato da Pietro Vago nel 1341: l’Angelo, che i Piacentini chiamano affettuosamente “Angil dal Dom”, è considerato il simbolo della città. Sul lato anteriore del campanile, sotto la cella, si nota la gabbia in ferro posta qui da Ludovico il Moro nel 1495 come berlina per rinchiudervi i sacrileghi (i nemici), ma che sembra non sia mai stata usata.
L'interno si sviluppa su tre navate, rette e distinte da colonne gigantesche: la croce latina che gli dà forma, misura metri 72,21 in lunghezza e 61,40 in larghezza. Dal pavimento alla sommità della cupola corrono 38 metri. Fra le molte opere d’arte che il Duomo conserva, le maggiori sono: le formelle delle corporazioni medioevali; i magnifici affreschi di Camillo Procaccini e Ludovico Carracci (XVII secolo); la cupola con affreschi di Giovanni Francesco Barbieri, detto il Guercino (1626-1627); la cappella del Battistero, con vasca paleocristiana; un San Girolamo di Guido Reni, il trittico trecentesco di Serafino dei Serafini; una bellissima Ancona in legno (dietro l'altar maggiore), lavoro del 1741; dipinti pregiati del Fiamminghino e di Pier Francesco Mazzucchelli, detto il Morazzone. Notevole è anche la cripta, con 108 colonnine romaniche, in cui sono conservate le reliquie di Santa Giustina, compatrona della città.