Per le riunioni del capitolo, l’antica Confraternita di San Rocco acquisì nel 1476 un immobile - di fronte alla Chiesa di Santa Lucia - su cui venne realizzato l’Oratorio. I lavori iniziarono nel 1525 e terminarono nel 1542, con la consacrazione dell’Oratorio stesso. Nel 1925 l’Oratorio passò al Comune di Padova. Importanti restauri furono eseguiti nel periodo 1926-1929, e nel 1950.
L'edificio si sviluppa su due aule sovrapposte. Quella inferiore è l’antica cappella. Le sue pareti sono completamente affrescate con scene della vita di San Rocco, alternate con scene paesaggistiche, interni domestici, architetture e decorazioni a grottesche. Il ciclo pittorico fu realizzato tra il 1536 ed il 1545 da Domenico Campagnola, Girolamo Tessari detto dal Santo, Gualtiero Padovano, Stefano Dall'Arzere e Johannes Stephan van Calcar. Nel 1697, venne posta sull'altare la bella pala della Madonna e Santi, opera di Alessandro Maganza.