La comunità ebrea a Venezia diviene consistente e importante a partire dal 1492, quando gli Ebrei che rifiutano la conversione sono cacciati dai regni “cattolici” di Spagna e Portogallo. Per Venezia si pone il problema di gestire molti permessi e divieti di soggiorno. Si decide quindi che gli ebrei debbano risiedere in un’unica zona e - con decreto del 29 marzo 1516 - il Governo della Serenissima sceglie questa zona nella parrocchia di San Girolamo: nasce il Ghetto di Venezia, il primo in Europa. Tutti gli ebrei vi devono abitare e nessuno di loro può uscire di notte. L’area del ghetto era recintata e la porta d’entrata sorvegliata da guardie: sono ancora visibili i segni lasciati dai cardini di quella porta.
Per il resto, la Serenissima fu molto tollerante ed aperta verso gli Ebrei. Essi potevano esercitare mestieri umili - come quella dello straccivendolo - ma anche professioni di un certo rilievo, come quella di medico, o attività vietate ai cattolici osservanti, come prestare denaro ad interesse. Era inoltre garantita la libertà religiosa. Nel ghetto furono costruite cinque sinagoghe: due di esse sono ancora aperte al culto.
