La chiesa di S. Domenico, costruita in laterizi, domina imponente la piazza omonima, dalla quale si gode una magnifica vista sul Duomo e sulla Torre del Mangia. L’edificio fu iniziato nel 1226, ampliato nel Trecento e compiuta nel 1465. Nel 1531 la chiesa fu restaurata in seguito ad un incendio; infine, nel Settecento, fu abbassato il campanile, che fu anche coronato di merli.
L'interno è ad unica navata, dall'aspetto maestoso. A destra dell'ingresso, nell’altare della Cappella delle Volte, spicca un affresco di Andrea Vanni (1332-1414) - artista contemporaneo di Santa Caterina - che si può considerare l'unico vero ritratto della Santa. Sulla parete destra s’apre la Cappella di Santa Caterina, decorata dagli splendidi affreschi del Sodoma (1477-1549), tranne quello di destra che è opera di Francesco Vanni. Il tabernacolo sull'altare della cappella, realizzato da Giovanni di Stefano nel 1466, racchiude un reliquario che contiene la testa di Santa Caterina. Assai belli sono anche il pavimento marmoreo e le grottesche dei pilastri. Alla fine della parete destra si ammira l'Adorazione del Pastori di Francesco di Giorgio Martini (1439-1502), mentre la prima cappella del transetto destro ospita la Madonna con Bambino e Santi, trittico di Matteo di Giovanni (c. 1430-1495). All'altare maggiore sono rimarchevoli il tabernacolo e i due angeli marmorei, scolpiti da Benedetto da Maiano (1442-97). Infine, nella seconda cappella del transetto di sinistra si trova Santa Barbara in trono fra angeli e Sante, capolavoro di Matteo di Giovanni.
La vasta cripta, a tre navate con volte a crociera, è aperta solo in occasione di concerti o conferenze.
