Fu costruito intorno al 1620 da Francesco Barberini, nipote del potente cardinale Maffeo Barberini, che divenne papa col nome di Urbano VIII. L’edificio, terminato nel 1633, è opera di tre architetti eccezionali: il Maderno, il Borromini ed il Bernini. Il progetto iniziale - del Maderno - prevedeva una costruzione molto più semplice dell'attuale, ma in corso d'opera prevalsero altre idee: con la nomina di Maffeo al soglio papale (1623), l'edificio fu destinato ad assumere il carattere di Palazzo-villa, in cui le funzioni di abitazione e rappresentanza della famiglia papale si univano a quelle della villa urbana, dotata di vasti giardini e prospettive aperte, secondo lo schema che si era affermato con la Villa Farnesina.
Il Maderno morì nel 1629 e il Borromini - che aveva lavorato ad alcune parti del progetto - sperava nella nomina a direttore dei lavori, ma fu scavalcato dal ben più affermato Bernini. La delusione di Borromini fu notevole e si trasformò in astio nei confronti del più fortunato concorrente.
Il palazzo, acquistato dallo Stato italiano nel 1949, ospita una parte della Galleria Nazionale d'Arte Antica. I 1500 dipinti e 2000 oggetti d'arte che la compongono, provengono dalle più importanti collezioni romane. La Galleria contiene - tra le altre - opere di Andrea del Sarto, Caravaggio, Filippino Lippi, Lorenzo Lotto, Perugino, Poussin, Tiepolo, Tiziano,Tintoretto, Giulio Romano. Famosissimi sono i dipinti della Fornarina, di Raffaello, ed il ritratto di Enrico VIII, di Holbein. La più solenne sala di rappresentanza, che degnamente celebra il fasto dei Barberini, è il grande salone affrescato da Pietro da Cortona, capolavoro di pittura barocca.
