L’edificio - che prima della dominazione medicea era chiamato Palazzo Vecchio - fu eretto nel Duecento su una costruzione precedente risalente all'XI secolo. Nel Trecento appartenne ai D'Appiano, signori di Pisa, e passò ai Medici dal 1446, quando divenne la residenza di Piero Cosimo il Vecchio. Lorenzo il Magnifico vi soggiornò spesso, insieme al poeta Poliziano, mentre Carlo VIII vi abitò nel 1494, durante la ribellione cittadina contro Firenze. In questo palazzo, fu ricevuto Girolamo Savonarola, in veste d’ambasciatore di Firenze.
L'aspetto attuale dell'edificio si deve ad un intervento della seconda metà dell’Ottocento, che ne modificò notevolmente la struttura. In particolare, la forma del palazzo fu riportata agli schemi dell'edilizia pisana del Trecento, fu costruita la torre d'angolo e variamente esaltate le caratteristiche architettoniche medievali. La facciata sul Lungarno è costruita in pietra nella parte inferiore, con un semplice portone sul lato sinistro: il primo piano è decorato da trifore, il secondo da bifore.
Oggi il Palazzo ospita gli uffici della Prefettura.
