Situata nella graziosa piazzetta dedicata a Giordano Bruno, lungo Corso Cavour, la chiesa di S. Domenico fu costruita nei primi anni del Trecento su progetto, secondo quanto afferma il Vasari, di Giovanni Pisano; i lavori terminarono nel 1458. In origine, l’edificio era una grande chiesa gotica a sala - con le navata della stessa altezza - caratterizzata da dieci pilastri ottagonali, imponenti archi ogivali e grandi finestre con vetrate dipinte.
L'interno della chiesa venne completamente ricostruito da Maderno nel 1632: bianco e molto semplice, quasi spoglio, a croce latina con tre navate molto lunghe; l'abside è illuminata da un'enorme finestra con vetrate decorate. In S. Domenico sono conservate importanti opere d'arte. Tra queste ci limitiamo a ricordare: il monumento funebre di Papa Benedetto XI; l’Altare del Rosario, opera di Agostino di Duccio; due monumenti sepolcrali barocchi, opera di D. Guidi e di A. Algardi; la vetrata della grande finestra dell’abside, disegnata da M. di Nardo e dal perugino B. di Pietro; gli affreschi della Cappella di S. Caterina, attribuiti a B. di Bindo. E poi dipinti di G. di Paolo, P. Nelli, B. Bandiera, G. Lanfranco, B. Borghesi, M. Batini ed altri. Il pregevole coro ligneo si deve a Crispolto da Bettona e ad Antonio Mercatello.
In due chiostri dell'annesso convento hanno sede l’Archivio di Stato ed il Museo Archeologico Nazionale dell’Umbria. Quest’ultimo vanta una bella collezione di reperti preistorici, etruschi e romani, provenienti dal territorio di Perugia e di tutta l’Umbria.
