Costruito da Matteo Sclafani nel 1330, il Palazzo prospetta su Piazza San Giovanni Decollato ed è considerato un raro esempio di architettura civile tardo-normanna. Sembra che la costruzione del Palazzo sia stata originata da una scommessa: lo Sclafani voleva costruire una dimora signorile che superasse in bellezza quello del cognato Manfredi Chiaramonte, ossia Palazzo Chiaramonte-Speri. Nel Quattrocento l’edificio fu occupato dagli Spagnoli e divenne un ospedale. Nell’Ottocento fu trasformato in caserma. Attualmente è sede del Comando Militare della Regione.
In questa serie di passaggi e di cambiamenti di destinazione, l’edificio originario fu modificato e in gran parte cancellato. Ciò che resta lascia intuire che Palazzo Sclafani fosse un palazzo imponente, ingentilito da eleganti intarsi sulla pietra, dalle leggiadre bifore del piano superiore, dagli archi decorati da inserti di pietra pomice. Sul portone d'ingresso si trova un'edicola sormontata da un'aquila, opera di Bonaiuto da Pisa.
Nella corte interna un ignoto artista dipinse un notevole affresco - con chiare influenze fiamminghe e spagnole - raffigurante il Trionfo della Morte. Questo affresco è oggi conservato alla Galleria Regionale della Sicilia, a Palazzo Abatellis. Recentemente, è stato scoperto nel cortile l'angolo di un peristilio di una domus romana: si conservano parte delle colonne e gli ambienti affacciati sul portico.