Nel 1569-1570, l’Oratorio fu edificato dalla Compagnia di S. Francesco - presso la chiesa di S. Francesco d’Assisi - sui resti di un’antica chiesetta dedicata a San Lorenzo. Il semplice edificio serviva per seppellire i morti del circostante quartiere della Kalsa.
Pochi anni dopo, nel 1609, l’altar maggiore fu impreziosito da una tela del Caravaggio, la famosissima Natività (che fu purtroppo trafugata nel 1969). Alla fine del XVII secolo i Francescani decidevano di riconfigurare la semplice aula, affidando il progetto architettonico a Giacomo Amato e quello scultoreo a Giacomo Serpotta. La ricca decorazione dell’interno fu eseguita dal Serpotta fra il 1699 ed il 1706, ed è considerata il suo capolavoro. Gli stucchi, di straordinaria bellezza ed eleganza, comprendono alcuni rilievi, statue ed un'esuberante composizione di putti. Lo splendido ciclo narrativo racconta nei preziosi bassorIlievi prospettici scene della vita di S. Francesco sulla parete destra e, su quella opposta, scene della vita di San Lorenzo. La plasticità e la tridimensionalità delle opere sono stupende ed impressionanti.
