Il Duomo sorge sulla piazza omonima ed è la terza delle chiese costruite su quest’area. La prima fu eretta nel 313, subito dopo l’editto di Costantino e distrutta dagli Ungari nel IX secolo. La seconda è la ricostruzione della prima: terminata intorno al 1024 e consacrata nel 1075, fu distrutta dal terremoto del 1117. Dedicato a santa Maria Assunta, il Duomo che si vede oggi fu realizzato tra il XVI e il XVIII secolo. Il concorso per l’opera fu vinto da Michelangelo, ma i lavori - iniziati nel 1551 - furono affidati ad Andrea della Valle e ad Agostino Righetti, che nell’esecuzione modificarono notevolmente il progetto originario del Buonarroti. Ad eccezione della facciata - che rimase incompiuta - l’edificio fu completato nel 1754, per opera dell’architetto Girolamo Frigimelica, e consacrato nello stesso anno. Non si ha notizia di importanti restauri prima del Novecento, ma solo di quelli effettuati dopo i bombardamenti delle due guerre mondiali.
Dall’esterno, particolarmente da Via Dietro Duomo si notano agevolmente le tre absidi con cui termina la navata centrale, le due absidi terminali del transetto, il campanile, la cupola con l'alto tamburo e la grande lanterna.
L'interno, armonioso e monumentale, è a croce latina. Presenta tre navate separate da pilastri, un transetto e cappelle laterali, il presbiterio rialzato sopra la cripta. Numerose e assai pregevoli sono le opere d’arte che il Duomo conserva. Fra le più importanti: i molti monumenti funerari del transetto, alcuni dei quali risalgono alla chiesa precedente; la Cappella della Madonna dei ciechi, che contiene una preziosa Madonna col bambino di Stefano dall'Arzere; due opere di Pietro Damini, San Girolamo e la pala di Gesù Crocefisso; il cenotafio del Petrarca, che fu canonico del Duomo, opera di Rinaldo Rinaldi. Anche la sacrestia dei Canonici conserva preziose opere d'arte: una Madonna col bambino di Giusto de' Menabuoi, due pannelli con Santi di Giorgio Schiavone; due tele del Tiepolo, raffiguranti San Filippo Neri e San Girolamo Emiliani; una pregevole Deposizione di Jacopo Montagnana; preziosi reliquiari del Quattrocento. Alcune statue scolpite da Giuliano Vangi abbelliscono il nuovo Presbiterio, inaugurato nel 1997. Infine, nella cripta si trovano l'altare di San Daniele, con bassorilievi di Tiziano Aspetti, e un'icona raffigurante la Madonna col bambino che - secondo tradizione - sarebbe appartenuta al Petrarca.
