E’ stato progettato da Domenico Fontana all’inizio del Seicento, secondo un modello edilizio del tardo Rinascimento, con cortili e giardini, e ampliato successivamente per opera di Sanfelice, Vanvitelli, Fuga e Gaetano Genovese. Abitato prima dai viceré spagnoli e austriaci, poi dai Borbone e dai Savoia, fu la sede, fino al 1946, del potere monarchico in Italia meridionale.
Il museo è al piano nobile e conserva trenta sale, tutte riccamente decorate e arredate. Il percorso museale inizia con il Teatrino di Corte, si snoda attraverso la Sala del Trono, il Salone degli Ambasciatori, lo studio del Re, la Sala del Seicento napoletano, la sala dei Fiamminghi, la Sala della pittura di paesaggio, la Sala della pittura emiliana, e il salone d’Ercole. Si prosegue con la Cappella Reale, e con il giardino pensile. L’antico Appartamento delle Feste ospita la Biblioteca Nazionale Vittorio Emanuele III, dove - tra gli altri - sono conservati palinsesti del III secolo, codici del V secolo, miniature del Quattrocento e del Cinquecento, e i papiri di Ercolano.
A nord si estende il giardino creato dal botanico Denhart nel 1841, con magnolie, lecci e piante rare che accostano i loro verdi intensi, con l'inserto esotico, di palme ad alto fusto.
