La chiesa cattedrale fu edificata sul luogo ove anticamente sorgevano i due templi dedicati ad Apollo e a Nettuno. Già nel IV secolo sorgeva la Basilica di Santa Restituta, poi, nel 570, fu edificata una chiesa dedicata al Salvatore, detta anche Stefania, dal nome del vescovo Stefano, che la volle. Fu il re Carlo I d’Angiò a volere la costruzione della nuova chiesa, la quale fu fatta erigere dal figlio Carlo II, e inaugurata nel 1315. Distrutta da un terremoto nel 1456, la chiesa fu riedificata da re Alfonso I d’Aragona. Numerosi furono, nel corso dei secoli, i rimaneggiamenti.
La facciata, più volta restaurata, fu completamente rifatta da Enrico Alvino nel 1887. La terza cappella a destra è detta del Tesoro di San Gennaro: durante l’epidemia di peste del 1526, il popolo fece solenne voto di erigere una cappella in onore del santo patrono; ma la costruzione poté iniziare solo nel 1608. Nella cappella sono custodite le ampolle che contengono il miracoloso sangue del patrono di Napoli. Ai lati del presbiterio vi è il Succorpo di San Gennaro, o Cappella Carafa, opera di Tommaso Malvito e vanto dell’arte rinascimentale napoletana.
La cappella di Santa Restituta, poi, rappresenta la più antica basilica napoletana: leggenda vuole che essa fosse edificata per volontà dell'imperatore Costantino. Vi è, infine, l'antichissimo battistero di San Giovanni in Fonte, del V secolo.