La costruzione della chiesa, progettata da Guiniforte Solari su commissione dei Domenicani, ebbe inizio nel 1466 e terminò nel 1490. Subito dopo il 1490, importanti trasformazioni architettoniche furono realizzate da Ludovico il Moro, che intendeva trasformare la chiesa in un mausoleo per la sua famiglia. Il Bramante è incaricato di costruire una nuova tribuna in sostituzione del presbiterio salariano; Leonardo da Vinci dovrà dipingere l'Ultima Cena ; il Solari dovrà scolpire il coperchio del sepolcro di Ludovico e della moglie Beatrice d’Este, da collocare al centro del coro. Beatrice muore nel 1497 e viene qui sepolta, ma il programma del Moro non è portato a termine, perché il suo governo cade due anni dopo. I lavori si fermano, ma sono completate e si salvano la tribuna, la sagrestia e l'Ultima Cena. Dal 1558 al 1782, ebbe sede nel convento il Tribunale dell'Inquisizione. Nel 1934-37 tutto l'edificio fu consolidato e restaurato sotto la direzione di Piero Portaluppi.
La facciata larga e bassa, a capanna, denota il tradizionale stile lombardo. Spartita da lesene, ha quattro monofore di stile gotico nella parte inferiore, e oculi in quella superiore. Il marmoreo portale a tabernacolo, sostenuto da due colonne e pilastri, è del Bramante. Nella lunetta del sovrastante profondo arco, affresco di Michelangelo Bellotti (1729). Lungo il fianco destro della chiesa si aprono finestre monofore sormontate da oculi. L’interno - lungo 63 metri e largo 30 - è a tre navate con sette campate, sorrette da colonne di granito e dalle pareti delle cappelle. Esso riproduce lo schema compositivo tradizionale, ma non mancano elementi innovativi di chiaro gusto rinascimentale, come le colonne in sostituzione dei pilastri e la decorazione pittorica della navata centrale. Gli ornati e le figure di Santi che coprono le tre navate e i pilastri delle cappelle sono variamente attribuiti al Butinone, allo Zenale, al Montorfano e al Bergognone, maestri di scuola lombarda. L’edificio fu gravemente danneggiato dai bombardamenti del 1943, ma nel 1947 fu ripristinato.