Dimora genovese dei principi Doria Pamphilj, è il più importante complesso monumentale e decorativo del '500 ligure: da esso ha inizio, con i caratteri particolari che gli sono propri, il "Rinascimento" genovese. Fatto erigere negli anni Venti del '500 da Andrea Doria, grande ammiraglio dell'imperatore Carlo V e protagonista della politica europea della prima metà del XVI secolo, il Palazzo fu l'unica "reggia" che la Repubblica di Genova conobbe nel corso della sua storia secolare. Nel Palazzo si conservano numerosi ritratti del committente, tra cui la celebre tavola eseguita da Sebastiano del Piombo nel 1526, quando il Doria era ammiraglio del papa Clemente VII.
Notevole fu anche il ruolo di Andrea quale mecenate delle arti: nel 1528 egli chiamò a decorare il suo palazzo Perin del Vaga, allievo e collaboratore di primo piano di Raffaello, che portò a Genova le novità dell'ambiente romano, influenzando profondamente il successivo svolgersi della vicenda artistica della città. Perin affrescò gli appartamenti di Andrea e della sua sposa Peretta Usodimare, eseguì stucchi finissimi considerati i più eleganti della loro epoca unitamente a quelli di Palazzo Te in Mantova, progettò arredi ed argenti per la vita di corte che si svolgeva nelle sale della "reggia". L'attuale percorso di visita si snoda attraverso gli ambienti decorati tra il 1528 e il 1533 dal maestro: l'Atrio, la Loggia degli Eroi (in cui sono raffigurati i più illustri esponenti della casa dei Doria), la Sala della Carità Romana, il Salone della Caduta dei Giganti e le quattro camere "private" di Andrea, la Sala dei Sacrifici, la Sala dello Zodiaco, la Sala di Perseo e la Sala di Cadmo. Dovute, invece, all'ampliamento attuato dall'erede di Andrea Doria, Giovanni Andrea I, sono la Sala di Paride, la Galleria Aurea con la magnifica serie di arazzi rappresentanti i momenti più importanti della Battaglia di Lepanto e la Cappella privata della famiglia.
Le stanze sono arredate con gruppi scultorei di Filippo Parodi e mobili "da parata"; vi si conservano importanti dipinti di Bronzino, Aurelio Lomi, Domenico Piola e Domenico Parodi.
Le terrazze si affacciano sui giardini all'italiana arricchiti da marmi scolpiti (Fontana del Tritone del Montorsoli, allievo di Michelangelo; Fontana del Nettuno, eseguita da Taddeo Carlone nel 1599; Fontana dei Delfini, opera di Silvio Cosini).
