La prima chiesa di S. Siro venne edificata attorno al IV secolo sull'area di un antico cimitero e dedicata ai XII Apostoli. Alla fine del VI secolo la chiesa venne intitolata a S. Siro, già vescovo di Genova dal IV secolo. Nel 1006 la chiesa venne destinata ad Abbazia ed assegnata dal vescovo Giovanni ai monaci Benedettini che la ricostruirono, su ordine dello stesso vescovo, in forma romanica. Per molto tempo, fino all’istituzione dell'arcidiocesi di Genova da parte del Pontefice Innocenzo II nel 1133 fu sede vescovile dipendente da Milano. Nel XV secolo fu incendiata durante le lotte civili che, in quel periodo, interessavano la città. Nel 1575 passò ai padri Teatini (ordine fondato nel 1525 da San Gaetano di Thiene e già presente a Genova dal 1572), che vi rimasero sino alla soppressione napoleonica dei primi monasteri, durante il secondo anno della Repubblica Ligure (1798).
La forma attuale della chiesa deriva dalla ricostruzione del XVII secolo e dalle trasformazioni del XIX secolo. La facciata che vediamo fu però eseguita nel 1830, su disegno di Carlo Barbino; a Nicolò Traversi e a Bartolomeo Carrea si devono le statue della Fede e della Speranza, mentre il celebre scultore francese Pietro Puget disegnò l’altar maggiore, splendido per marmi e bronzi. Di gran pregio sono gli affreschi che ornano la volta della navata di mezzo, il coro e il presbiterio, nei quali G.B. Carlone riprodusse storie di San Pietro, di Costantino, di Eraclio e del santo titolare. Gli splendidi ornati sono opera di Paolo Broggi. I quadri dell’Assunzione, di Sant’Andrea Avellino, di Sant’Antonio di Padova e la Disputa di Gesù coi Dottori, sono del Gentileschi, del Fiasella, del Lomi e del Castelli. Infine, del Carlone è un gruppo marmoreo che si ammira nel coro, rappresentante una Pietà.
