La storia dell’edificio risale al 1291, quando i Capitani del popolo Oberto Spinola e Corrado Doria decisero la costruzione del Palazzo degli Abati. Nella nuova costruzione viene inglobato l'attiguo Palazzo dei Fieschi. Su questo nucleo si sviluppa il Palazzo, che viene detto "Ducale" dal 1339, quando diviene sede del primo Doge genovese, Simon Boccanegra. Nei due secoli successivi, l’edificio viene ritoccato ed ampliato.
Nel 1591, la nuova Repubblica oligarchica. Affida la ricostruzione del Palazzo ad Andrea Ceresola, detto il Vannone. A quest’ultimo si deve l'impostazione generale del nuovo edificio e l'ampio scalone che si divide in due rampe: quella di ponente immette negli ambienti di rappresentanza, con le Sale del Maggiore e Minor Consiglio e gli Appartamenti del Doge. L'intento celebrativo delle glorie genovesi attraverso la pittura è evidente soprattutto negli affreschi delle pareti laterali.
Nel 1777 un grave incendio distrugge parte del Palazzo. La decorazione del Salone del Maggior Consiglio è irrimediabilmente rovinata. Successivamente, nel 1875, Giuseppe Isola affresca nella volta un’allegoria del commercio dei Liguri. La ricostruzione del corpo centrale dell'edificio e la decorazione interna degli ambienti di rappresentanza sono affidate a Simone Cantoni. Il Salone del Maggior Consiglio è coperto con un’enorme volta a botte con testate a padiglione, ornata di stucchi. Le pareti sono ritmate da una serie di paraste con capitelli in stucco e basi di marmo giallo. La Sala del Minor Consiglio è ornata con lesene scanalate in stucco dorato e gli affreschi sono affidati al Ratti, pittore che utilizza bozzetti di Domenico Piola.
Gli interventi effettuati nel XIX e agli inizi del XX secolo hanno contribuito a falsare l'originaria fisionomia del Palazzo, che viene avulso anche dal suo contesto urbanistico. Con la costruzione della nuova Piazza De Ferrari, prospiciente il lato est del Palazzo, Orlando Grosso vi realizza appositamente una facciata con decorazioni pittoriche. Alla sua riapertura (1992) il Palazzo Ducale di Genova, con 38.000 mq. di superficie e 300.000 mc. di volume, costituiva il più esteso intervento di restauro realizzato in Europa.
