Il Museo è intitolato a Mecenate, illustre aretino ed importante personaggio della Roma augustea. Esso ha sede nel convento dei Montolivetani di S. Bernardo, pregevole edificio trecentesco che sorge sui resti dell'Anfiteatro Romano, le cui volte sono visibili al primo piano. Il Museo fu aperto nel 1823 come raccolta di "Storia naturale e Antichità" e si è accresciuto nel tempo, con l'acquisizione di varie raccolte, poi confluite nelle raccolte della Fraternita dei Laici, e con i notevoli apporti degli scavi ottocenteschi e recenti.
Divenuto statale nel 1973 e recentemente rinnovato, il Museo si articola in 26 sale. Il piano terreno è ordinato topograficamente, mentre in quello superiore si trovano le sezioni speciali (paleontologia, preistoria, numismatica) e le singole collezioni appartenute a cittadini di Arezzo (Bacci, Gamurrini, Funghini, Ceccatelli).

Sezione etrusca. Tra i reperti più importanti della sezione etrusca, si distinguono i preziosi gioielli della necropoli di Poggio del Sole, un'imponente decorazione frontonale policroma, di notevole resa plastica con scene di combattimento, una serie di interessanti teste-ritratto e busti votivi, nonché i reperti del grandioso santuario di Castelsecco, un ciottolo iscritto per la divinazione e il quinipodium, un esemplare monetale di notevoli dimensioni di cui sono noti solo due esemplari al mondo. Preziosi sono inoltre il magnifico cratere attico con Amazzonomachia, capolavoro del ceramografo Euphronios (510-500 a.C:) e la celeberrima anfora da Casalta con il ratto di Ippodamia, della scuola del pittore di Meidias (420-410 a.C.).

Sezione romana. La sezione romana comprende mosaici, bronzetti, sculture, iscrizioni, monumenti funerari, statue - tra cui quella raffinatissima dell'imperatrice Livia e quella di un togato rinvenuta nel 1994 - e corredi tombali, per esempio quelli preziosi di fanciulla dalla località "Puglia" e l'altro, alto medievale, da Pionta. Largo spazio è dedicato ai vasi aretini, denominati un tempo "vasi corallini". Di questa ceramica, prodotta ad Arezzo tra la metà del I secolo a.C. e la metà del I d.C., che rese la città famosa nell'antichità, il museo conserva la più ricca collezione al mondo. Splendido tra gli oggetti preziosi è il ritratto maschile in crisografia (oro su vetro) che risale alla seconda metà del III d.C. e che costituisce un raro e raffinato esempio di questa tecnica.